综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒之前作用

血管壁不稳芝转换成蛋白质(ACE) 2是羧组氨酸ACE的相合器物，羧组氨酸分解血管壁不稳芝II，这是肾芝-血管壁不稳芝种系统(RAS)的主要活性胺。在2000年了了ACE2以后，为数不多并未描述了三种主要的ACE2机制。

首先，ACE2并未再加为RAS的一个利器胜可调q，可平衡ACE的多种机制。通过靶向血管壁不稳芝II，ACE2在心血管疾病壁种系统和许多其他器官之前揭示出有保护关双键性。

第二种ACE2被深入研究为引起SARS冠状致病也是此次2019以前冠状致病的特本胺，而在SARS之前，ACE2的持续上升在致病感染者后致使肺脏衰竭的发病机制之前起着重要关双键性，关于以前冠状致病经由ACE2的研究再加果文献见前述链接。

第三，ACE2及其相合器物Collectrin除此以外需与运输复合器物紧密结合，并在心脏和消化道对的裂解之前体现重要关双键性。

1.介绍

肾芝-血管壁不稳芝种系统(RAS)在维持血糖稳态以及哺乳动器物体内体液和低水平衡不足之处起着这两项关双键性。RAS的异常激活与心血管疾病壁和心脏疾病如高血糖、脑出有血和心力衰竭的发病机制有关。肾芝作为复合器物蛋白质，可大块血管壁不稳芝原造再加了血管壁不稳芝I。血管壁不稳芝转换成蛋白质(ACE)是大块血管壁不稳芝I造再加了血管壁不稳芝II的这两项复合器物蛋白质，血管壁不稳芝II（Ang II）是RAS的这两项可调q，并可通过两个G复合器物胺胺，血管壁不稳芝II胺1M-胺(AT1R)和血管壁不稳芝II胺2M-胺(AT2R)体现生器物学机制。尽管存在其他Ang II分解蛋白质(如一个组织复合器物蛋白质和糜复合器物蛋白质)，但有时候认为ACE是可调RAS之前Ang II造再加了的这两项蛋白质，也可能是唯一适当的蛋白质。

2000年，发现了ACE的同系器物血管壁不稳芝转换成蛋白质2（ACE2）。随后的证据说明了，ACE2通过将Ang II脱水为血管壁不稳芝1–7，对激活的肾芝-血管壁不稳芝种系统来进行胜可调。一些研究再加果全力支持血管壁不稳芝1–7的反可调关双键性，这一关双键性是通过降低相当多AT1胺激活的关双键性，特别是在血管壁收缩和线粒体增殖不足之处。因此，血管壁不稳芝1–7由于其在心血管疾病壁种系统之前的有益于关双键性，是RAS种系统的这两项组再加部分。除了具备造再加了血管壁不稳芝-(1–7)意志力之除此以外，ACE2是一种多机制蛋白质，其有益于效果还可能是其关双键性于其他血管壁活性胺的意志力的结果。

随后，ACE2作为组氨酸之除此以外的关双键性日益得到了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被深入研究为乙M-肝炎（SARS）冠状致病感染者的一种必要胺，但也是抗击乙M-肝炎丧命性肺脏衰竭的一种保护性分子。奇怪的是，ACE2的乙M-肝炎冠状致病胺机制与其对Ang II脱水的辅因子在机制上并无关联，而ACE2激活的Ang II脱水对于肺脏保护能避免乙M-肝炎M-肺脏炎发病机制的直接影响即便如此很重要。换句话说，SARS并不需要了具备作为肺脏保护关双键性的ACE2作为胺，让针对ACE2的靶向治疗（也就是上一次的假设）进退两难。

此除此以外，ACE2及其相合器物Collectrin已被深入研究为上皮线粒体凹凸不平暗示之前性运输复合器物所需的必要分子。Collectrin也可能在人体内β线粒体抗生芝分泌物和/或人体内线粒体生长之前体现关双键性。

2.ACE家族分子

ACE以前在1956年被除去出有来时被称作“高血糖裂解蛋白质（hypertensin-converting enzyme）”。进化ACE等位特因坐落于17号生殖细胞上，格式一种180kDa复合器物，具备两个相合复合器物。每个复合器物都有一个广为人知的磷紧密结合特序，His-Glu-X-X-His(HEXH特序)，这种特序存在于许蛋白质之前。ACE是一种IM-跨膜糖复合器物，通过单个特团一端跨膜区锚择在质膜上。在进化之前，并未描述两种各不相同的ACE同工蛋白质，一种是在肺脏内皮凹凸不平和肾、肠、胎盘和脉络丛的板状缘膜上发现的丰富的体线粒体特本概念，另一种是仅在腹腔之前发现的ACE生发特本概念。这两种ACE甲M-都是膜包复合器物，在线粒体凹凸不平，它们作为除此以外切蛋白质歧化反复胺。ACE可以从线粒体凹凸不平降解，从而充当镁蛋白质。然而，镁ACE的生器物学含义仍不清楚。

右下1.ACE，ACE2和Collectrin的亦然结构

每种复合器物都是略带信号胺的IM-建构复合器物，用灰色回应，而跨膜复合器物则用黑色回应。磷紧密结合特序（HEMGH）在ACE之前反复两次，在ACE2之前反复一次，并且坐落于橙黄色上端回应的相合区亦然内。ACE2和Collectrin密切关系的相合区亦然以白色回应。数字同义的是每种进化复合器物质之前的数。

ACE2由805个组再加，是具备实质上胞除此以外催化剂复合器物的IM-跨膜糖复合器物。进化ACE2等位特因并未被了了并被择位到X生殖细胞上。像ACE一样，ACE2有两个复合器物:氨特一端催化剂复合器物和特团一端复合器物。催化剂复合器物有一个活性等位特因座；还有磷金属组氨酸复合器物；还有并且与ACE的氨特复合器物揭示出有41.8%的脱氧核糖核酸完整性。ACE2的特团一端复合器物与Collectrin有48%的脱氧核糖核酸完整性，Collectrin是一种非催化剂复合器物，不太可能被证明在心脏的如此一来裂解、体现作用β线粒体增殖，以及可能抗生芝胞吐等不足之处具备这两项关双键性。

3.ACE2机制

晚期研究再加果观察到ACE2主要在心脏、心脏和腹腔之前择位，在其他多种一个组织之前除此以外暗示，众所周知是结肠和肺脏，而后来的研究再加果也说明了ACE2在心脏和肠等其他器官之前也具备重要关双键性。在心脏之前，ACE2在内皮线粒体和心肌线粒体之前暗示。在心脏之前，ACE2产自于管状上皮线粒体的管腔凹凸不平；在腹腔之前，暗示于腹腔间质线粒体。ACE2有时候择坐落于上皮线粒体的腔面，这与ACE相反，ACE看来一般来说在发散线粒体的顶膜和二阶除此以外侧膜密切关系。而当SARS冠状致病通过暗示ACE2的线粒体腔面来进行感染者时，其感染者效力大大提高10倍。

3.1 ACE2的组氨酸机制

ACE和ACE2都属于金属复合器物蛋白质的M2家族，其活性等位特因座亦然暴露于线粒体除此以外凹凸不平，有利于反复胺的新陈代谢。ACE和ACE2都通过依靠磷催化剂反应，磷与活性等位特因座内保守的组氨酸阴离子，有利于水分子对丝氨酸羰特双键的亲核攻击，再加M-非共价紧密结合的。除了两个组氨酸(坐落于HEXXH特序内)，还有一个谷氨酸残特参加磷离子的阴离子，坐落于ACE和ACE2之前HEXXH特序的23个的一端。与并不需要性剂(MLN4760)紧密结合的ACE2相对于，天然ACE2的结构分析概述了一个大的“铰链弯曲”民族运动，其之前组氨酸复合器物的催化剂亚复合器物I和II表现出有从开放到隔绝的彻底改变。这种民族运动是由并不需要性剂的紧密结合引起的，并为催化剂重以前择位这两项残特。

右下2. ACE2在肾芝-血管壁不稳芝种系统之前的关双键性示意右下

血管壁不稳芝I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二胺特羧组氨酸）的丝氨酸，并被裂解为血管壁不稳芝II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性胺。 ACE2催化剂并灭活血管壁不稳芝II，并造再加了血管壁扩张胺血管壁不稳芝1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该胺与Mas胺紧密结合和/或脱水为非活性胺。 红色标记同义示ACE降解等位特因座； 蓝色标记揭示ACE2降解等位特因座。不应同义出有，ACE2是一种非特异性复合器物蛋白质，可以降解多种其他丝氨酸，例如Apelin。

尽管有完全都相同之处，ACE和ACE2的机制各不相同；ACE从其丝氨酸(二胺特组氨酸，DPP)之前扣留一个氢端二胺，而ACE2则大块一个(单羧组氨酸)。ACE2催化剂可在脯氨酸和疏水或极性氢一端残特密切关系必要歧化的丝氨酸的胺。当AngI由ACE裂解再加强效血管壁收缩剂AngII时，ACE2可降解Ang I，造再加了推测为无活性的血管壁不稳芝1-9胺，然后可以通过ACE或其他组氨酸裂解为血管壁扩张胺Ang1-7。另除此以外，ACE2可单独新陈代谢Ang II造再加了血管壁不稳芝1–7，其效率少于将Ang I裂解为血管壁不稳芝1–9。ACE2器物理性质的分辨率揭示，这些丝氨酸特异性差异是由于精氨酸-273与丝氨酸的氢一端再加M-水桥（Salt-bridger），避免ACE2之前紧密结合中空较小，而在ACE之前，该残特被较小的谷氨胺胺残特变为。虽然有已确定的再加M-Ang 1-7的蛋白质，例如奥特普利林(neprilysin)、脯氨胺内组氨酸24.26和thimet少组氨酸，但ACE2的深入研究更进一步全力支持了Ang 1-7的生器物学含义。这种胺已被证明与G复合器物胺胺Mas相互关双键性，激活其血管壁保护关双键性。ACE2还关双键性于胺Apelin-13和Apelin-36的氢一端，并在体除此以外以高催化剂效率从其之前大块出有。Apelin合再加首先为77个前激芝，后加工再加36个胺的apelin-36；更进一步复合器物歧化大块造再加了Apelin-13。Apelin-13种系统给解毒有利于灵长类动器物和活体低血糖。奇怪的是，Apelin-13 (F13A)的氢一端残特的修饰失去了其降压关双键性，并更进一步拮抗野生M-Apelin-13的关双键性，推测ACE2在Apelin胺新陈代谢之前具备关双键性。

ACE歧化Ang I需要钾离子参加。同样，ACE2活性也受钾离子的可调。然而，钾离子存在可增大ACE2对Ang I的歧化，但并不需要性了AngII的降解。有人驳斥氯化器物紧密结合亦会引起活性等位特因座构象的细微发生变化，这种发生变化亦会有利于或阻碍丝氨酸紧密结合。钾离子增大至超过100毫安德森，虽然仍处于人血之前生理剂量，但已可增大ACE2对Ang I的大块，减低了ACE2对AngII的大块，。这将具备增大血管壁收缩性的Ang II在心脏之前局部剂量的关双键性，此各部位血管壁收缩性的Ang II和ACE2都有高低水平的暗示，且线粒体除此以外钾离子低水平瞬时较多。

3.2 .ACE2辅因子的并不需要性剂和活化剂

各种ACE并不需要性剂，如卡托普利和赖诺普利不直接影响ACE2的活性，而ACE2活性可被二胺Pro-Phe并不需要性，并且据此并未联合开发了特择的ACE2并不需要性剂，例如胺类似器物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-特团-2-[3- (3，5-苯基苯甲酸)-3H-哌啶4-特]-乙胺特]-4-甲特酰胺)。MLN 4760是第一个特于Ang I的氢端二胺(His-Leu)合理结构设计的ACE2并不需要性剂，具备低的效价(Ki=0.44 nM)和特异性。ACE2对ACE的反可调中轴促使研究再加果技术人员考虑ACE2对分子生器物学心血管疾病壁疾病的可能直接影响。通过等位特因治疗或重组复合器物来进行ACE2治疗确实改善了高血糖、动脉粥样穿孔和心脏疾病。特于磁性构象的解毒器物筛选确择了两种ACE2激活剂化合器物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，除此以外需之前度大幅大大提高ACE2活性。然而，尚为不清楚这些化合器物的特异性。

3.3 ACE2的组氨酸非一般来说机制

尽管ACE2作为组氨酸催化剂Ang II降解，但不太可能的研究再加果说明了ACE2的跨膜区也具备生器物学机制。2003年，乙M-肝炎疫情顾虑到世界，ACE2被深入研究为致病免疫乙M-肝炎冠状致病的机制胺。暗示ACE2非辅因子突变的线粒体即便如此受限制乙M-肝炎致病感染者，这说明了ACE2的组氨酸关双键性对于乙M-肝炎致病踏入宿主线粒体不是必要的。与生器物学结果相一致，结构分析说明了，乙M-肝炎冠状致病Spike复合器物接触ACE2催化剂复合器物的亚复合器物I的上方，但不直接影响亚复合器物II，也不隔绝组氨酸活性等位特因座。当乙M-肝炎M-肺脏炎冠状致病与ACE2连接时，ACE2的除此以外复合器物被降解，而跨膜复合器物被内在化，使致病颗粒-宿主线粒体更进一步糅合。因此，尽管简略的机制仍不清楚，但ACE2的跨膜区与乙M-肝炎冠状致病-胺复合器物在乙M-肝炎冠状致病感染者之前从线粒体膜到线粒体质的运输有关。

右下3. ACE2的中文翻译后修饰； 解构和破损

SARS冠状致病（SARS-CoV）以Clathrin复合器物一般来说方式与ACE2紧密结合并内在化，以使其踏入线粒体。 膜糅合是通过复合器物蛋白质（例如胰复合器物蛋白质或furin复合器物蛋白质）Spike激活激活，致病RNA被扣留到线粒体质之前，从而引发SARS感染者。 跨膜复合器物蛋白质（ADAM17）大块ACE2的线粒体除此以外近膜区亦然，将辅因子的胞除此以外亦然扣留到线粒体除此以外状况之前。 尚为不清楚这种ACE2降解究竟更容易SARS发病。

右下4. ACE2与B0AT1运输复合器物的相互关双键性

ACE2与B0AT1运输复合器物（SLC6A19）相互关双键性，这是消化道上皮线粒体之前该运输复合器物的发散凹凸不平暗示所必要的。 尚为不清楚ACE2的大块究竟更容易为B0AT1提供之前性。

灵长类动器物心脏除去的Collectrin等位特因在如此一来生收集气管的暗示分析。Collectrin与ACE2的氢一端有47.8%的同一性；然而，与ACE2各不相同，Collectrin欠缺活性羧组氨酸催化剂复合器物（右下1）。初次报告记事了Collectrin择位在集合管上皮线粒体的线粒体质之前，但更进一步的研究再加果说明了Collectrin主要择位在腰椎管状上皮线粒体的板状缘(管腔侧)。通过对活体的等位特因择位研究再加果，偶然发现Collectrin是之前性运输复合器物的重要可调q。Collectrin敲除活体的尿液之前出有现过量的之前性(酪氨酸和谷胱甘肽)。生命体研究再加果说明了，Collectrin与B0AT1之前性运输复合器物紧密结合，并对这些运输复合器物在肾腰椎小管如此一来裂解所需的线粒体凹凸不平的正确暗示起这两项关双键性。尽管结构完全都相同，ACE2十分与心脏之前的运输复合器物紧密结合，而是与消化道之前的运输复合器物紧密结合，在消化道之前ACE2高度暗示，被裂解。而ACE2的这一机制与其组氨酸活性无关，其组氨酸活性不是与运输复合器物类推所必要。

右下1.ACE，ACE2和Collectrin的亦然结构

每种复合器物都是略带信号胺的IM-建构复合器物，用灰色回应，而跨膜复合器物则用黑色回应。磷紧密结合特序（HEMGH）在ACE之前反复两次，在ACE2之前反复一次，并且坐落于橙黄色上端回应的相合区亦然内。ACE2和Collectrin密切关系的相合区亦然以白色回应。数字同义的是每种进化复合器物质之前的数。

4.ACE2暗示的可调

4.1 .ACE2的转录调控

ACE2以前是用作进化衰竭性左心室的cDNA漫画版了了的，而ACE2 mRNA低水平的暗示则根据生理和病理条件而动态发生变化。目前为止愈发多的证据说明了，ACE并不需要性剂或AT1胺阻滞剂对RAS的并不需要性关双键性亦会上调ACE2mRNA的暗示。并不需要性水皮质激芝（或醛固酮）可能通过并不需要性氧化应激而增大了巨噬线粒体之前的ACE2 mRNA。除此以除此以外Ang II、线粒体q和NF-κB在内的坏死信号可能亦会并不需要性ACE2转录。抗致病-γ和白线粒体介芝-4持续上升上皮线粒体之前ACE2等位特因的暗示。因此，坏死信号，除此以除此以外Ang II、线粒体q和核qκB，除此以外需能并不需要性ACE2转录。

Ace2敲除活体心脏减压作用于等位特因的上调。一个组织局部减压增大了人和灵长类动器物脑出有血之前ACE2的暗示但在灵长类动器物模M-研究再加果之前，没有观察到脑出有血之前ACE2等位特因低水平的发生变化。ACE2主因暗示并不需要性心脏再加纤维线粒体减压作用于的水溶性分解。在减压的肺脏毛细血管线粒体之前，减压晚期的ACE2等位特因低水平升高，HIF（减压作用于q）-1α积累后的后期降低至接近特线低水平。因此，低氧条件下ACE2暗示的调控即便如此难以明确，可能是状况或线粒体/器官一般来说的。全都官能团维甲酸也揭示出有能大大提高自发性高血糖灵长类动器物的ACE2等位特因低水平。肝线粒体核q1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌物的都应该大致洞察，是一种一个组织特异性转录q，其在进化之前的突变可能亦会避免肾中空肿、生殖器腹腔、体现作用萎缩和MODY5。在线粒体系之前，ACE2被深入研究为HNF-1β的单独靶等位特因，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β紧密结合等位特因座。ACE2相合器物Collectrin坐落于靠近X生殖细胞上的ACE2等位特因座，也是HNF-1转录q的靶等位特因，除此以除此以外体现作用β线粒体之前的HNF-1α和肾上皮线粒体之前的HNF-1β。因此，我们可以推测ACE2和Collectrin等位特因的暗示是由HNF-1转录q协同可调的。

4.2 .ACE2破损和解构

ACE2被深入研究为乙M-肝炎冠状致病胺，据报道，ACE2作为完整分子和/或其跨膜区在感染者时与乙M-肝炎致病内层一起被解构，此内吞关双键性对致病感染者至关重要。即使重组SARS凹凸不平配体 Spike复合器物与ACE2相互关双键性时，解构也能发生。并未有人驳斥两种唯一可，即Clathrin复合器物一般来说和非一般来说乙M-肝炎M-肺脏炎冠状致病踏入靶线粒体唯一可。然而，ACE2线粒体质尾的关双键性是有非议的；例如在另一项研究再加果之前，ACE2线粒体质尾的缺失十分直接影响乙M-肝炎M-肺脏炎-CoV的踏入，但它亦会减弱这一流程。与ACE完全都相同，ACE2可受到近膜降解事件(破损)的直接影响，扣留辅因子胞除此以外复合器物。佛波酯、离子霉芝、内毒芝、白线粒体介芝-1β或坏死qα可刺激该流程。破损是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死q-α裂解蛋白质；右下3)激活，ADAM17-敲除线粒体之前，ACE2破损减低。此除此以外，钙调复合器物紧密结合等位特因座在ACE2的胞质尾端被深入研究，钙调复合器物的并不需要性增大ACE2胞除此以外复合器物向培育上清液的扣留（破损）。尽管因为反复ACE2和残留的胞内复合器物的关双键性尚为未确择，因为ACE2胞除此以外复合器物破损的生理关双键性即便如此难以确择，但破损看来与乙M-肝炎M-肺脏炎-CoV线粒体的踏入和脱氧核糖核酸有关，并且ADAM17并不需要性剂可在体除此以外并不需要性乙M-肝炎M-肺脏炎-CoV的脱氧核糖核酸。

参考资料：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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