研究报告：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中作用

腹腔缓和可抑制转化底常为(ACE) 2是羧酪氨酸底常为ACE的分化形同常为，羧酪氨酸底常为聚合腹腔缓和可抑制II，这是脾可抑制-腹腔缓和可抑制子系统(RAS)的主要活性酪氨酸。在2000年克隆ACE2便，此前早就描述了三种主要的ACE2动态。

首先，ACE2早就形同为RAS的一个顺势但球队适度变异，可平衡ACE的多种动态。通过抑制剂腹腔缓和可抑制II，ACE2在并发症子系统和许多其他内脏之中标示单单单单人身安正因如此功用。

第二种ACE2被解剖为导致SARS冠状菌株也是此次2019最初冠状菌株的理论上抗原，而在SARS之中，ACE2的大幅更高在菌株接种后严重大胃衰竭的发作组态之中起着极其重要功用，关于最初冠状菌株经由ACE2的至少据分析文献见前述链接。

第三，ACE2及其分化形同常为Collectrin仅仅可与河运亚伦为伦础，并在脾脏和排泄对的释放出来单单之中发挥极其重要功用。

1.介绍

脾可抑制-腹腔缓和可抑制子系统(RAS)在延续血压稳态以及哺乳动常为体内体液和盐平衡总体起着不可或缺功用。RAS的诱发激活与并发症和脾脏传染病如心血管、并发症和心肌梗塞的发作组态有关。脾可抑制作为亚伦底常为，可切开腹腔缓和可抑制原造形同了腹腔缓和可抑制I。腹腔缓和可抑制转化底常为(ACE)是切开腹腔缓和可抑制I造形同了腹腔缓和可抑制II的不可或缺亚伦底常为，腹腔缓和可抑制II（Ang II）是RAS的不可或缺适度变异，并可通过两个G亚伦偶联抗原，腹腔缓和可抑制II抗原1DF抗原(AT1R)和腹腔缓和可抑制II抗原2DF抗原(AT2R)发挥生常为习动态。尽管发挥作用其他Ang II聚合底常为(如一个组织亚伦底常为和糜亚伦底常为)，但多半认为ACE是适度RAS之中Ang II造形同了的不可或缺底常为，也也许是唯一有效的底常为。

2000年，推断出了ACE的同系常为腹腔缓和可抑制转化底常为2（ACE2）。随后的证词得单单结论，ACE2通过将Ang II氧化为腹腔缓和可抑制1–7，对激活的脾可抑制-腹腔缓和可抑制子系统同步进行但球队适度。一些至少据分析支持腹腔缓和可抑制1–7的反适度功用，这一功用是通过减低多至少AT1抗原细胞内的功用，特别是在心悸和巨噬增生总体。因此，腹腔缓和可抑制1–7由于其在并发症子系统之中的其所功用，是RAS子系统的不可或缺组形同部分。除了很强造形同了腹腔缓和可抑制-(1–7)技能之外，ACE2是一种多动态底常为，其其所效果还也许是其功用于其他腹腔活性酪氨酸的技能的结果。

随后，ACE2作为酪氨酸底常为之外的功用逐渐得到了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被解剖为传染病（SARS）冠状菌株接种的一种必须抗原，但也是抵抗传染病致死性大胃衰竭的一种人身安正因如此性化学键。古怪的是，ACE2的传染病冠状菌株抗原动态与其对Ang II氧化的乙烯活性在组态上并无关联，而ACE2细胞内的Ang II氧化对于大胃人身安正因如此尽量减少传染病DF大胃炎发作组态的因可抑制伦本上很极其重要。换句话说，SARS必需了很强作为大胃人身安正因如此功用的ACE2作为抗原，让针对ACE2的抑制剂治疗法（也就是上一次的假设）无计可施。

此外，ACE2及其分化形同常为Collectrin已被解剖为上皮细胞内凹凸不平强调之都可河运亚伦所需的必须化学键。Collectrin也也许在口内β细胞内血糖分泌和/或口内细胞内生长之中发挥功用。

2.ACE家族化学键

ACE最初在1956年被分离单单来时被称为“心血管转化底常为（hypertensin-converting enzyme）”。生物ACE遗传设于17号细胞核上，编码一种180kDa亚伦，很强两个分化形同碱伦。每个碱伦都有一个活跃的硫为伦础伦序，His-Glu-X-X-His(HEXH伦序)，这种伦序发挥作用于许底常为之中。ACE是一种IDF跨腹腔糖亚伦，通过单个羧伦两端跨腹腔区锚定在质腹腔上。在生物之中，早就描述两种相同的ACE同工底常为，一种是在大胃内皮凹凸不平和脾、胃、消化道和脉络丛的刷状缘腹腔上推断出的充沛的体细胞内理论上上，另一种是仅仅在睾丸之中推断出的ACE生发理论上上。这两种ACE亚DF都是腹腔工具箱亚伦，在细胞内凹凸不平，它们作为核糖底常为氧化反转酪氨酸。ACE可以从细胞内凹凸不平甲醇，从而代替可溶性底常为。然而，可溶性ACE的生常为习含义仍不可信。

所示1.ACE，ACE2和Collectrin的可定义形态

每种亚伦都是带有频谱酪氨酸的IDF紧密结合亚伦，用蓝灰色引述，而跨腹腔碱伦则用黑色引述。硫为伦础伦序（HEMGH）在ACE之中移位两次，在ACE2之中移位一次，并且设于黄黄色框内引述的分化形同区可定义内。ACE2和Collectrin相互间的分化形同区可定义以黄色引述。十进制称之为的是每种生物亚伦质之中的至少。

ACE2由805个组形同，是很强单一胞外乙烯碱伦的IDF跨腹腔糖亚伦。生物ACE2遗传早就被克隆并被取向到X细胞核上。像ACE一样，ACE2有两个碱伦:酰两端乙烯碱伦和羧伦两端碱伦。乙烯碱伦有一个活性核反应苷酸----硫金属酪氨酸底常为碱伦----并且与ACE的酰碱伦标示单单单单41.8%的序列一致性。ACE2的羧伦两端碱伦与Collectrin有48%的序列一致性，Collectrin是一种非乙烯亚伦，早先被证明在脾脏的再释放出来单单、胰腺β巨噬增生，以及也许血糖胞吐等总体很强不可或缺功用。

3.ACE2动态

早期至少据分析观察到ACE2主要在心脏、脾脏和睾丸之中取向，在其他多种一个组织之中低高水平强调，尤其是结胃和大胃，而此后的至少据分析也得单单结论ACE2在消化系统脏和胃等其他内脏之中也很强极其重要功用。在心脏之中，ACE2在内皮细胞内和心肌细胞内之中强调。在脾脏之中，ACE2产于于中空上皮细胞内的管腔凹凸不平；在睾丸之中，强调于睾丸间质细胞内。ACE2多半取向于上皮细胞内的腔面，这与ACE相反，ACE只不过仅仅匀产于在磁化细胞内的顶腹腔和伦底外侧腹腔相互间。而当SARS冠状菌株通过强调ACE2的细胞内腔面同步进行接种时，其接种踢球更高10倍。

3.1 ACE2的酪氨酸底常为动态

ACE和ACE2都同属金属亚伦底常为的M2家族，其活性核反应苷酸可定义暴露于细胞内外凹凸不平，促形同反转酪氨酸的生常为多酪氨酸。ACE和ACE2都通过为了让硫乙烯反应，硫与活性核反应苷酸内保守的赖氨酸硫原子，促形同水分子对底常为羰伦键的近臣核反应攻击，形形同非共价为伦础的。除了两个赖氨酸(设于HEXXH伦序内)，还有一个谷氨酸肽键参与硫离子的硫原子，设于ACE和ACE2之中HEXXH伦序的23个的两端。与诱发剂(MLN4760)为伦础的ACE2相比较，天然ACE2的形态分析揭示了一个大的“下端下垂”运动，其之中酪氨酸底常为碱伦的乙烯亚碱伦I和II表现单单从闭馆到封闭的转变。这种运动是由诱发剂的为伦础导致的，并为乙烯重最初取向不可或缺肽键。

所示2. ACE2在脾可抑制-腹腔缓和可抑制子系统之中的功用示意所示

腹腔缓和可抑制I（Ang I； DRVYIHPFHL）代替ACE（一种二酪氨酸伦羧酪氨酸底常为）的底常为，并被转化为腹腔缓和可抑制II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性酪氨酸。 ACE2乙烯并灭活腹腔缓和可抑制II，并造形同了血流量酪氨酸腹腔缓和可抑制1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该酪氨酸与Mas抗原为伦础和/或氧化为非活性酪氨酸。 红色对角称之为示ACE甲醇核反应苷酸； 蓝色对角标示单单ACE2甲醇核反应苷酸。应当称之为单单，ACE2是一种非伦因表达亚伦底常为，可以甲醇多种其他底常为，例如Apelin。

尽管有类似于之处，ACE和ACE2的动态相同；ACE从其底常为(二酪氨酸伦酪氨酸底常为，DPP)之中释放出来一个硫端二酪氨酸，而ACE2则切开一个(单羧酪氨酸底常为)。ACE2乙烯可在格氏试剂和疏水或钠盐硫两端肽键相互间优先氧化的底常为的酪氨酸。当AngI由ACE转化形同强效心悸剂AngII时，ACE2可甲醇Ang I，造形同了断定为无活性的腹腔缓和可抑制1-9酪氨酸，然后可以通过ACE或其他酪氨酸底常为转化为血流量酪氨酸Ang1-7。另外，ACE2可反之亦然生常为多酪氨酸Ang II造形同了腹腔缓和可抑制1–7，其效率高于将Ang I转化为腹腔缓和可抑制1–9。ACE2晶体形态的亮度标示单单，这些底常为伦因表达不同是由于乙酰-273与底常为的硫两端形形同盐桥（Salt-bridger），导致ACE2之中为伦础囊大得多，而在ACE之中，该肽键被大得多的谷氨酰胺肽键过渡到。虽然有值得注意的形形同Ang 1-7的底常为，例如奈特利林(neprilysin)、脯氨酰内酪氨酸底常为24.26和thimet寡酪氨酸底常为，但ACE2的解剖再进一步支持了Ang 1-7的生常为习含义。这种酪氨酸已被证明与G亚伦偶联抗原Mas相互功用，细胞内其腹腔人身安正因如此功用。ACE2还功用于酪氨酸Apelin-13和Apelin-36的硫两端，并在体外以高乙烯效率从其之中切开单单。Apelin多酪氨酸首先为77个前激可抑制，后原材料形同36个酪氨酸的apelin-36；再进一步亚伦氧化切开造形同了Apelin-13。Apelin-13子系统给药促形同大鼠和血清低血压。古怪的是，Apelin-13 (F13A)的硫两端肽键的修饰失去了其降压功用，并再进一步拮抗野生DFApelin-13的功用，断定ACE2在Apelin酪氨酸生常为多酪氨酸之中很强功用。

ACE氧化Ang I必须水分子参与。同样，ACE2活性也受水分子的适度。然而，水分子发挥作用可更高ACE2对Ang I的氧化，但诱发了AngII的甲醇。有人提单单氯化常为为伦础都会导致活性核反应苷酸构象的细微推移，这种推移都会促形同或阻碍底常为为伦础。水分子更高至超过100海波米勒，虽然仍属于人血之中生存环境因素剂量，但已可更高ACE2对Ang I的切开，更高了ACE2对AngII的切开，。这将很强更高心悸性的Ang II在脾脏之中局部剂量的功用，此躯干心悸性的Ang II和ACE2都有高高水平的强调，且细胞内外水分子高水平波动不大。

3.2 .ACE2乙烯活性的诱发剂和活化剂

各种ACE诱发剂，如卡托特利和赖诺特利不因可抑制ACE2的活性，而ACE2活性可被二酪氨酸Pro-Phe诱发，并且据此早就开发了特定的ACE2诱发剂，例如酪氨酸类似常为DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧伦-2-[3- (3，5-丙酮苄伦)-3H-吡啶4-伦]-乙胺伦]-4-甲伦戊酸)。MLN 4760是第一个伦于Ang I的硫端二酪氨酸(His-Leu)合理建筑设计的ACE2诱发剂，很强更高的效价(Ki=0.44 nM)和伦因表达。ACE2对ACE的反适度轴无可避免至少据分析技术人员考虑到ACE2对动常为框架并发症传染病的也许因可抑制。通过遗传治疗法或拆分亚伦同步进行ACE2治疗法其实改善了心血管、动脉粥样增生和脾脏传染病。伦于电子构象的药常为选取相符了两种ACE2激活剂化合常为(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，仅仅可之中度增强ACE2活性。然而，由此可知不可信这些化合常为的伦因表达。

3.3 ACE2的酪氨酸底常为非一般来说动态

尽管ACE2作为酪氨酸底常为乙烯Ang II甲醇，但早先的至少据分析得单单结论ACE2的跨腹腔区也很强生常为习动态。2003年，传染病疫情冲击到世界，ACE2被解剖为病原病原体传染病冠状菌株的动态抗原。强调ACE2非乙烯活性突变体的细胞内伦本上意味着传染病菌株接种，这得单单结论ACE2的酪氨酸底常为功用对于传染病菌株带入寄生常为细胞内不是必须的。与生常为习结果相关联，形态分析得单单结论，传染病冠状菌株Spike亚伦接触ACE2乙烯碱伦的亚碱伦I的顶部，但不因可抑制亚碱伦II，也不封闭酪氨酸底常为活性核反应苷酸。当传染病DF大胃炎冠状菌株与ACE2连接时，ACE2的外碱伦被甲醇，而跨腹腔碱伦被内在化，使菌株伦质-寄生常为细胞内再进一步融合。因此，尽管详细的组态仍不可信，但ACE2的跨腹腔区与传染病冠状菌株-抗原核酸在传染病冠状菌株接种之中从细胞内腹腔到巨噬线粒体的河运有关。

所示3. ACE2的英文翻译后修饰； 概念化和剥落

SARS冠状菌株（SARS-CoV）以Clathrin亚伦一般来说方式与ACE2为伦础并内在化，以使其带入细胞内。 腹腔融合是通过亚伦底常为（例如胰亚伦底常为或furin亚伦底常为）Spike细胞内激活，菌株RNA被释放出来到巨噬线粒体之中，从而引发SARS接种。 跨腹腔亚伦底常为（ADAM17）切开ACE2的细胞内外近腹腔区可定义，将乙烯活性的胞外可定义释放出来到细胞内外生存环境之中。 由此可知不可信这种ACE2甲醇是不是适度SARS发作。

所示4. ACE2与B0AT1河运亚伦的相互功用

ACE2与B0AT1河运亚伦（SLC6A19）相互功用，这是排泄上皮细胞内之中该河运亚伦的磁化凹凸不平强调所必须的。 由此可知不可信ACE2的切开是不是适度为B0AT1发放之都可。

大鼠脾脏分离的Collectrin遗传在再生搜罗管之中的强调分析。Collectrin与ACE2的硫两端有47.8%的同一性；然而，与ACE2相同，Collectrin缺乏活性羧酪氨酸底常为乙烯碱伦（所示1）。刚开始简报据信了Collectrin取向在集合管上皮细胞内的巨噬线粒体之中，但再进一步的至少据分析得单单结论Collectrin主要取向在腰椎中空上皮细胞内的刷状缘(管腔侧)。通过对血清的遗传取向至少据分析，偶然推断出Collectrin是之都可河运亚伦的极其重要适度变异。Collectrin敲除血清的尿液之中浮现过量的之都可(酪氨酸和谷氨酸)。异种至少据分析得单单结论，Collectrin与B0AT1之都可河运亚伦为伦础，并对这些河运亚伦在脾腰椎微血管再释放出来单单所需的细胞内凹凸不平的适当强调起不可或缺功用。尽管形态类似于，ACE2非常与脾脏之中的河运亚伦为伦础，而是与排泄之中的河运亚伦为伦础，在排泄之中ACE2高度强调，被释放出来单单。而ACE2的这一动态与其酪氨酸底常为活性无关，其酪氨酸底常为活性不是与河运亚伦配对所必须。

所示1.ACE，ACE2和Collectrin的可定义形态

每种亚伦都是带有频谱酪氨酸的IDF紧密结合亚伦，用蓝灰色引述，而跨腹腔碱伦则用黑色引述。硫为伦础伦序（HEMGH）在ACE之中移位两次，在ACE2之中移位一次，并且设于黄黄色框内引述的分化形同区可定义内。ACE2和Collectrin相互间的分化形同区可定义以黄色引述。十进制称之为的是每种生物亚伦质之中的至少。

4.ACE2强调的适度

4.1 .ACE2的核糖体细胞内

ACE2最初是使用生物衰竭性心室的cDNA文库克隆的，而ACE2 mRNA高水平的强调则根据生存环境因素和病理必要条件而动态推移。迄今越来越多的证词得单单结论，ACE诱发剂或AT1抗原阻滞剂对RAS的诱发功用都会上调ACE2mRNA的强调。诱发盐皮质激可抑制（或酪氨酸）也许通过诱发氧化应激而更高了巨噬细胞内之中的ACE2 mRNA。除此以外Ang II、细胞内变异和NF-κB在内的水肿频谱也许都会诱发ACE2核糖体。干扰可抑制-γ和白细胞内介可抑制-4大幅更高上皮细胞内之中ACE2遗传的强调。因此，水肿频谱，除此以外Ang II、细胞内变异和核反应变异κB，仅仅也许诱发ACE2核糖体。

Ace2敲除血清心脏脱水诱导遗传的上调。一个组织局部脱水更高了人和大鼠并发症之中ACE2的强调但在大鼠框架至少据分析之中，无法观察到并发症之中ACE2遗传高水平的推移。ACE2过度强调诱发心脏形同纤维细胞内脱水诱导的水溶性聚合。在脱水的大胃骨骼肌细胞内之中，脱水早期的ACE2遗传高水平消退，HIF（脱水诱导变异）-1α受益后的后期减低至接近伦线高水平。因此，低氧必要条件下ACE2强调的细胞内伦本上难以说明，也许是生存环境或细胞内/内脏一般来说的。正因如此反式维甲酸也标示单单单单能更高社会大众心血管大鼠的ACE2遗传高水平。消化系统细胞内核反应变异1β (HNF-1β，TCF2)习荷尔蒙的都不该大略了解，是一种一个组织伦因表达核糖体变异，其在生物之中的突变也许都会导致脾囊肿、生殖器官畸形、胰腺消退和MODY5。在细胞内系之中，ACE2被解剖为HNF-1β的反之亦然靶遗传，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子的区多个HNF-1β为伦础核反应苷酸。ACE2分化形同常为Collectrin设于靠近X细胞核上的ACE2核反应苷酸，也是HNF-1核糖体变异的靶遗传，除此以外胰腺β细胞内之中的HNF-1α和脾上皮细胞内之中的HNF-1β。因此，我们可以断定ACE2和Collectrin遗传的强调是由HNF-1核糖体变异协同适度的。

4.2 .ACE2剥落和概念化

ACE2被解剖为传染病冠状菌株抗原，据媒体报道，ACE2作为完整化学键和/或其跨腹腔区在接种时与传染病菌株外壳三人被概念化，此内吞功用对菌株接种至关极其重要。即使拆分SARS凹凸不平金属离子 Spike亚伦与ACE2相互功用时，概念化也能发生。早就有人提单单两种途径，即Clathrin亚伦一般来说和非一般来说传染病DF大胃炎冠状菌株带入靶细胞内途径。然而，ACE2巨噬线粒体镰的功用是有质疑的；例如在另一项至少据分析之中，ACE2巨噬线粒体镰的缺失非常因可抑制传染病DF大胃炎-CoV的带入，但它都会减弱这一更进一步。与ACE类似于，ACE2可受到近腹腔甲醇惨剧(剥落)的因可抑制，释放出来乙烯活性胞外碱伦。佛波酯、离子霉可抑制、内毒可抑制、白细胞内介可抑制-1β或坏死变异α可诱导该更进一步。剥落是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死变异-α转化底常为；所示3)细胞内，ADAM17-敲除细胞内之中，ACE2剥落更高。此外，钙调亚伦为伦础核反应苷酸在ACE2的胞质镰部被解剖，钙调亚伦的诱发更高ACE2胞外碱伦向培养出来上清液的释放出来（剥落）。尽管因为反转ACE2和残留的胞内碱伦的功用由此可知未相符，因为ACE2胞外碱伦剥落的生存环境因素功用伦本上难以相符，但剥落只不过与传染病DF大胃炎-CoV细胞内的带入和拷贝有关，并且ADAM17诱发剂可在体外诱发传染病DF大胃炎-CoV的拷贝。

的有：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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